Cumarinas e a origem dos anticoagulantes orais

Em 1820, foi isolada uma substância das sementes da árvore caribenha Dipteryx odorata (Fabaceae), popularmente; conhecida como cumaru. Essa molécula recebeu o nome de cumarina, e curiosamente sua estrutura representa exatamente o núcleo básico da classe das cumarinas. Por essa razão, dentre as várias substâncias da classe das cumarinas existe uma molécula com o nome de cumarina.

Devido ao seu intenso odor característico (doce), a cumarina foi inicialmente utilizada como aromatizante alimentos industrializados, mas estudos de segurança mostraram que esta substância induzia toxicidade hepática em ratos. A partir disso, seu uso foi proibido em alimentos pelo FDA (1954) mas segue sendo empregada em perfumes e domissanitários.

Contudo, as cumarinas ganharam seu grande destaque após a descoberta do dicumarol que se constituiu no 1º fármaco anticoagulante de uso oral. Essa cumarina foi descoberta depois de estudos analisando casos de hemorragia severa em animais alimentados com folhas e flores de Melilotus officinalis. Curiosamente, o dicumarol não faz parte da constituição fitoquímica de Melilotus officinalis. Sua produção ocorreu devido a uma fermentação produzida por fungos a partir de uma estocagem inadequada de suas folhas e florescências que seriam usadas como ração animal.

A descoberta do dicumarol como anticoagulante oral por Karl Paul Link (1941), estimulou novos estudos com as cumarinas. Dentre elas a varfarina, a qual devido ao seu alto potencial anticoagulante foi inicialmente lançada no mercado com raticida. Estudos posteriores, preocupados com a hepatotoxicidade das cumarinas, mostraram que diferentemente dos animais, os seres humanos, metabolizam essas moléculas gerando metabólitos com riscos toxicológicos muito inferiores. Apesar das muitas interações farmacológicas e a necessidade de acompanhamento dos parâmetros da coagulação, as cumarinas se constituíram por mais de 50 anos como os únicos medicamentos anticoagulantes orais. Atualmente, a varfarina permanece como tratamento mais comum para terapia oral anticoagulante a longo prazo.